El 14 de octubre del 2020 obtuvo su primer título de primera división, al obtener el Torneo Apertura, camisetas de fútbol baratas tras empatar en puntaje con Nacional y desempatar en una final que terminó con victoria de Rentistas en el alargue. El partido que debía realizarse el domingo 3 de octubre se frustró, ya que la Policía impidió que la delegación santafereña siquiera bajara del bus, a las puertas del estadio, por orden del gobernador de Antioquia, Dionisio Arango Ferrer, una especie de alcaldada para respaldar la intervención de la Federación Antioqueña de Fútbol, que pretendía que los equipos de su departamento quedaran bajo su jurisdicción y exigía dinero a los clubes antioqueños; el mismo gobernador había nombrado a los dirigentes de esa federación, en acto irregular. Dicho club tendrá un carácter meramente deportivo, sin perseguir lucro de ninguna especie. Eduardo, Martín Alfonso, Martín Álvaro, Mendoza C. Eusebio, Mendoza C. Julián, Mora L. Hernán, Payán C. César, Reyes N. Luis Carlos, Robledo R. Luis, Rueda C. Gonzalo, Urdaneta H. Rafael y Valenzuela V. Pablo, y resolvieron crear un Club Deportivo de Foot-Ball Association que llevará por nombre “Club Independiente Santa Fe”. Ernesto Gamboa Álvarez y Gonzalo Rueda Caro, quienes pasaban con frecuencia sus ratos libres en el café del Rhin, eran los más animados con el tema.
Su domicilio será en esta ciudad, y hasta la expedición de sus estatutos estará dirigido por la siguiente directiva: Presidente – Gonzalo Rueda Caro, Vicepresidente y primer DT – Luis Robledo R., Secretario-Tesorero – Ernesto Gamboa Álvarez, Capitán del equipo de Foot-Ball – Luis Carlos Reyes Nieto”. El 21 de mayo de 1948, varios dirigentes del fútbol, entre ellos fundadores de Santa Fe, dieron origen a la División Mayor del Fútbol Colombiano (Dimayor), que sirvió como base de consolidación y organización del fútbol profesional colombiano. En el primer tiempo dominó el local, pero el marcador se abrió por autogol del defensa local Sarria (primer autogol de la historia del fútbol profesional colombiano). En 1943, se produjo el empate con mayor número de goles de la historia de Santa Fe, eras del fútbol aficionado y del profesional confundidas: el domingo 4 de julio empató con marcador de 6-6 con el América, el mismo que le había ganado el título el año anterior. Rueda, por Santa Fe, y Pedro Rodríguez. El preliminar lo jugaron Santa Fe, campeón aficionado de 1951, y el Batallón Codazzi.
Independiente Santa Fe (rojo y blanco): Rafael Urdaneta; Guillermo Lara y Alfonso Martín; Ernesto Gamboa, Luis Robledo y Eusebio de Mendoza; Guillermo Escobar, Hernando Mariño, Alberto García del Diestro, Enrique Lara y Daniel Ferro. Independiente Santa Fe: Rafael Urdaneta; Alfonso Martín, Guillermo Lara; Ernesto Gamboa, Luis Robledo, Jorge Méndez; Roberto Haim, Hernando Mariño, Eusebio de Mendoza, Enrique Lara y Daniel Ferro. Nómina campeona de 1948: Julio Gaviria, Julio Zamudio, Óscar Bernau, Alberto Guardiola, Hernando Moyano, José Kaor Dokú, Carlos Castro, Luis Vásquez, Luis E. Contreras, Simón Ferro, Darío Forero, Jesús Fiscó, Lorenzo Delli, Gabriel Pineda, Carlos Chávez, Carlos Osorio, Arturo Ucrós, Antonio Julio de la Hoz, Luis Alberto Rubio, Roberto Gámez, Jesús María Lires López, Germán Antón, Luis Orué, José Hildo Castro, Rafael Valek, Miguel Talero, Carlos Sánchez y Rafael Prieto. Independiente Santa Fe: Rafael Urdaneta; Martín y Antenor Rodríguez; Luis Robledo, Óscar Sabransky y Ernesto Gamboa; Reyes, Gerardo Lezcano, Eusebio de Mendoza, Roberto Haim y Escobar. Independiente Santa Fe: Payán; Martín y Madariaga; Gamboa, Robledo y Mendoza; Guillermo Lara, Manuel Pardo, Alberto García del Diestro, Enrique Lara y Daniel Ferro.
El señor Daniel Mallarino, se ofreció a ser el nuevo entrenador, y se aceptó su ofrecimiento. Tras el cambio de nombre, el club disfrutó de un éxito moderado en la década de 1920; bajo la dirección de Peter Hodge, para ser reemplazado dos meses después por Willie Orr. Al ser parte, los jugadores promesa de la cantera pueden mejorar y avanzar como futbolistas. En esos tiempos heroicos de futbolistas aficionados, lo que ocurre a veces en juegos entre amigos le sucedió al recién nacido Santa Fe: el 1 de diciembre “… Causó revuelo que “un equipo desconocido, según los dirigentes de algunas entidades deportivas, tenía la osadía de pedir su ascenso… Este hecho único fue preludio de la posterior serie de disputas entre dirigentes del fútbol en Colombia. En 1949 se le acreditaron un gol (1-0) y los dos puntos a Santa Fe y otros equipos, por los partidos que no jugó el Deportivo Barranquilla, que se retiró en curso del campeonato; de ahí salen los “102 goles” que aparecen en muchas publicaciones. Así, no es raro que la Liga de Fútbol de Cundinamarca proclamara el 6 de abril de 1942 la apertura de inscripciones para el campeonato de ese año, junto con el anuncio de que desafiliaba catorce equipos, por estar en mora con la tesorería, entre los cuales estaba Santa Fe.